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    FRα抑制劑正悄悄內卷!這幾款藥,有望重塑卵巢癌新格局?

    來源:華夏腫瘤康復網發布時間:2022/5/26 23:00:30
      卵巢癌是常見的女性生殖系統惡心腫瘤之一,也是重要的婦科惡性腫瘤死亡原因之一。FRα是一種在卵巢癌中過度表達的蛋白質,在大部分(80-96%)上皮性卵巢癌呈持續高水平表達,而在正常卵巢上皮中沒有表達,尤其在近些年的研究中,發現在耐藥復發卵巢癌,常常有葉酸受體的高表達!

      近日,FDA優先審查mirvetuximabsoravtansine(IMGN853)的生物制劑許可申請(BLA),用于治療先前接受過1至3次全身性治療的葉酸受體α(FRα)高鉑耐藥卵巢癌患者。

      申請基于一項名為SORAYA試驗,在2022年婦科腫瘤學會(SGO)大會上公布的一項3期SORAYA試驗的一線數據表明了,該藥物達到了研究的主要終點以一致的安全性和良好的耐受性實現有意義的抗腫瘤活性。

      研究共納入了106名患者,并皆接受了mirvetuximabsoravtansine單藥治療,劑量為6mg/kg,每3周周期的第1天根據理想體重進行調整。研究資格的其他要求包括患者在最近一次抗癌治療期間或之后放射影像學進展,ECOG表現狀態為0-1,至少1個符合RECISTv1.1可測量疾病定義的病灶,以及足夠的血液學、肝和腎功能。

      評估患者的主要終點客觀緩解率(ORR),次要終點包括緩解持續時間(DoR)、不良事件、無進展生存期(PFS)、總生存期(OS)和CA-125反應。

      在入組的106名患者中,其中51%接受過3次治療,48%接受過1至2次治療。所有患者均接受過貝伐單抗,48%的患者接受過PARP抑制劑。

      2021年11月16日,即數據截止時間,在總體療效患者群體(n=105)中的ORR為32.4%(95%CI,23.6%-42.2%)。對抗體藥物偶聯物有反應的5名患者獲得了完全反應(CR),29名患者獲得了部分反應(PR)。共有45.7%的患者表現出疾病穩定(SD),19.0%的患者出現疾病進展。中位DoR為6.9個月(95%CI,5.6-8.1),中位PFS為4.3個月(95%CI,3.7-5.1)。

      在之前接受過1至2線治療的患者組中,ORR為35.3%(95%CI,22.4%-49.9%),中位DoR為5.9個月(95%CI,4.2-8.1)。在接受過3線治療的患者中,mirvetuximabsoravtansine的ORR為30.2%(95%CI,18.3%-44.3%),中位DoR為7.0個月(n=16;95%CI,3.5-未達到[NR])。

      對于先前接受過PARP抑制劑的患者,ORR為38.0%(95%CI,24.7%-52.8%),中位DoR為5.7個月(n=19;95%CI,3.5-8.1)與之前未接觸過PARP抑制劑的患者相比,該藥物的ORR為27.5%(95%CI,15.9%-41.7%),中位DOR為5.9個月(n=14;95%CI,3.0-NR)。

      盲獨立審查委員會(BICR)評估的95例患者的ORR為31.6%(95%CI,22.4%-41.9%),其中CR率為5.3%,PR率為26.3%。共有55.8%的患者實現了SD,8.4%的患者經歷了疾病進展。此外,BICR評估的中位DoR為11.7個月(95%CI,5.0-NR),BICR評估的中位PFS為5.5個月(95%CI,3.8-6.9)。

      在安全性方面,治療相關不良事件(TRAE)導致19%的患者減少劑量、32%的劑量延遲和7%的停藥。最常見的TRAE包括低級別且通??赡?,包括視力模糊、角膜病變和惡心??傮w而言,mirvetuximab的安全性良好,與之前的研究結果一致。

      關于FRα

      IMGN853是針對葉酸受體α陽性卵巢癌的ADC,由葉酸受體α結合抗體、可切割接頭和美登素有效負載DM4(一種有效的微管蛋白靶向劑)組成,以殺死靶向癌細胞,擬開發用于葉酸受體α高表達、且對鉑耐藥的卵巢癌患者。FRα是葉酸受體家族的成員,它以高親和力與葉酸結合,導致它們被內吞攝入細胞內。FRα位于細胞表面,是一種腫瘤細胞特異性高表達的抗原蛋白。葉酸α受體(FOLRα)是由FOLR1基因編碼的38-kDa大小,糖磷脂酰肌醇(GPI)鏈接的細胞表面糖蛋白。FOLRα與葉酸高效結合并介導葉酸進入細胞。有多種腫瘤細胞表達FOLRα,包括卵巢癌,子宮內膜癌,非小細胞性肺癌和三陰性乳腺癌等。

      三款FRα賽道布局藥物,誰率先沖線?

      1、IMGN853

      IMGN853是由華東醫藥公司與ImmunoGen,Inc.合作開發,并且在中國首個臨床試驗申請已于2021年3月獲得國家藥品監督管理局(NMPA)批準,包括了一項國際多中心Ⅲ期研究和一項評價中國成人患者中的安全性、耐受性和藥代動力學的Ⅰ期研究。另一中國關鍵性單臂臨床試驗也于2021年8月獲得國家藥品監督管理局(NMPA)批準。除SORAYA試驗外,目前IMGN853正在開展國際多中心隨機對照Ⅲ期研究MIRASOL,還有多個聯合療法,包括與貝伐珠單抗、卡鉑等聯合,可以進一步提高卵巢癌的響應率。

      2、MORAb-202

      MORAb-202是由衛材(Eisai)和百時美施貴寶(BMS)共同開發的抗FRα的單克隆抗體通過一個能夠被酶降解的連接子,與艾日布林偶聯而成。(艾日布林是一種微管抑制劑,能夠通過干擾微管的動態平衡防止細胞分裂,從而起到殺傷癌細胞的作用。)

      在2021AACR年會上,研究人員公布了MORAb-202治療FRα陽性實體瘤患者的I期臨床試驗結果,在能夠接受評估的22例患者中,1例患者獲得完全緩解(CR),9例患者獲得部分緩解(PR),另有8例患者疾病穩定(SD)。并且,研究發現患者血清中的FRα水平與腫瘤縮小之間存在正相關關系。

      3、STRO-002

      STRO-002使用的有效載荷是一種海綿中的天然產物hemiasterlin的衍生物,它不但具有抑制微管的作用,而且可能在細胞死亡之后激發免疫原性反應。

      根據在2021AACR年會上公布一項單臂I期臨床試驗結果:研究納入了39例患者,其大多數皆經過6線治療的卵巢癌患者。結果顯示,其ORR為32%(10/31),包括1例CR,3例已確認PR。23例患者(74%)在第12周取得疾病控制,18例患者(58%)在第16周取得疾病控制。

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