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    無懼ESR突變、CDK4/6i耐藥和接連失敗,口服SERD在ER+/HER2-晚期乳癌領域殺出血路!

    來源:華夏腫瘤康復網發布時間:2022/5/25 22:41:22
      對于局部晚期或轉移性雌激素受體陽性/人表皮生長因子受體2陰性(ER+/HER2-)乳腺癌,芳香化酶抑制劑(AI)或氟維司群聯合細胞周期素依賴性激酶4/6抑制劑(CDK4/6i)的內分泌治療(ET)是目前的一線標準治療(SOC)推薦。指南建議,當沒有內臟危象或直到所有ET方案用完,在化療前使用序貫ET。然而標準單藥ET在CDK4/6i后的二線/三線治療效果十分有限,中位無進展生存期(PFS)僅約2個月。

      而HR+患者接受一線治療后出現耐藥的主因是雌激素受體基因α(ESR1)突變,但無論其突變狀態,接受選擇性雌激素受體降解劑(SERD)的患者都能獲益。

      近日,口服SERD艾拉司群(elacestrant,RAD-1901)交出漂亮答卷——與SOC直接battle的EMERALD試驗(NCT03778931)III期結果發表在《臨床腫瘤學雜志》!對于最近連連碰壁的口服SERD“軍團”,可謂十分提氣!

      無懼ESR1突變和CDK4/6i耐藥

      PFS顯著延長!

      EMERALD試驗是一項III期隨機、開放標簽、對照研究,旨在評價艾拉司群在二線或三線以單藥治療ER+/HER2-晚期/轉移性乳腺癌患者的療效及安全性,探索患者以每日一次400mg口服用藥治療的可行性。該研究共納入466例既往接受過一線或二線ET并使用過CDK4/6i的患者,患者隨機接受艾拉司群或研究者選擇ET(包括氟維司群,阿那曲唑,來曲唑或依西美坦)。研究還根據ESR1突變狀態、內臟轉移和既往氟維司群治療對患者進行分層分析。

      基線患者特征在總體人群中平衡良好。艾拉司群組和SOC組的中位年齡分別為63歲(范圍24-89)和64歲(32-83)。大多數患者有內臟轉移(分別為68.2%和71%)、既往輔助治療(66.1%和59.2%),且在晚期或轉移性環境中未接受化療(79.9%和75.6%)。

      針對艾拉司群組患者的既往ET包括氟維司群(29.3%)、AIs(80.8%)和他莫昔芬(7.9%)。在SOC組中,分別有31.5%,81.8%和6.3%患者接受了這些治療。

      通過盲法獨立中央評價(BICR)評估PFS,中位隨訪15.5個月??側巳褐邪救号c標準治療相比,中位PFS2.79月vs1.91月,疾病進展或死亡風險下降30%(HR=0.697,95%CI:0.552~0.88;P=0.0018)。在一項里程碑式分析中,艾拉司群組(n=239)的6個月PFS率為34.5%(95%CI,27.2%-41.5%),而SOC(n=238)為20.4%(95%CI,14.1%-26.7%)。12個月PFS率分別為22.3%(95%CI,15.2%-29.4%)和9.4%(95%CI,4.0%-14.8%)。

      ESR1突變人群的艾拉司群與標準治療相比,中位PFS3.78月vs1.87月,疾病進展或死亡風險下降45%(HR=0.546,95%CI:0.387~0.768;P=0.0005)。艾拉司群和SOC組的6個月PFS率分別為40.8%(95%CI,30.1%-51.4%)和19.1%(95%CI,10.5%-27.8%),12個月PFS率分別為26.8%(95%CI,16.2%-37.4%)和8.2%(95%CI,1.3%-15.1%)。

      無論是總人群還是ESR1突變亞組人群,艾拉司群均可延長患者PFS!

      艾拉司群的優勢在意向治療人群亞組分析中得以延續,風險降低32%(HR=0.68,95%CI,0.52-0.90;P=0.0049)(艾拉司群組n=239vs氟維司群組n=165)(圖1C和1D)。在排除6名既往和在試驗期間接受過氟維司群治療患者后,無論是在總體人群還是ESR1突變隊列中,中位PFS估計值(2.8個月vs1.9個月;3.8個月vs1.9個月)、6個月PFS率(34.3%vs20.6%;40.8%v19.3%)、12個月PFS率(22.3%v9.5%;26.8%v8.3%)或其他療效結果,均有顯著統計學差異(P=0.0019;0.0006)。艾拉司群與AI的亞組分析也顯示了類似趨勢。

      本次分析還報告了中期總生存期(OS)。意向治療人群中的風險比為0.75(95%CI,0.54-1.04),P值為0.0821,無顯著意義。接受艾拉司群治療患者6個月OS為93.0%(95%CI,89.7%-96.3%),而SOC為85.2%(95%CI,80.5%-90.0%)。12個月OS分別為79.3%(95%CI,73.8%-84.7%)和73.3%(95%CI,67.2%-79.4%)。

      在ESR1突變性疾病患者中,艾拉司群組6個月和12個月OS率分別為92.8%(95%CI,88.0%-97.6%)和82.6%(95%CI,75.3%-90.0%)。SOC組則分別為84.4%(95%CI,77.3%-91.4%)和73.6%(95%CI,64.8%-82.4%)。雖然P值不顯著,結果仍有利于艾拉司群(HR=0.59;95%CI,0.36-0.96;P=0.325)。最終OS結果將在數據成熟時報告。

      在安全性分析中,艾拉司群顯示出可控的毒性特征。在意向治療人群中,使用艾拉司群的最常見全等級不良反應(AE)包括惡心(35.0%)、疲勞(19.0%)、嘔吐(19.0%)、食欲下降(14.8%)和關節痛(14.3%)。最常見的3/4級AE是惡心(2.5%)和關節痛(2.5%)。在SOC組中,最常見的全等級AE是惡心(18.8%),疲勞(18.8%)和關節痛(16.2%)。2例患者出現3/4級惡心,均為芳香化酶抑制劑治療,2例患者出現3/4級疲勞,1例歸因于氟維司群治療,1例為芳香酶抑制劑。

      兩組患者的停藥率相當:艾拉司群組15例(6.3%),SOC組10例(4.4%),兩組均未造成死亡。150名艾拉司群組和100名SOC組患者報告治療相關事件。

      兩大巨頭接連折戟

      口服SERD研發任重道遠

      今年4月,羅氏公布口服SERDgiredestrant在acelERA試驗中未能達到改善PFS的主要終點。在最新披露的信息中,Giredestrant未能超過醫生選擇的內分泌單藥治療所達到的無進展生存期,導致該研究錯過了主要終點。即便如此,羅氏還是從試驗中得出了一些積極的結論,并指出“療效數據令人鼓舞,對雌激素受體活性依賴程度較高的患者獲益更為明顯?!痹摴狙a充說,總生存期數據仍不成熟。

      無獨有偶,在今年3月賽諾菲宣布口服SERDamcenestran用于激素治療前后進展的局部晚期或轉移性ER+/HER2-乳腺癌患者的AMEERA-3研究失敗。與醫生選擇的內分泌治療相比,amcenestran單藥治療未達到改善PFS的主要終點。

      而“老大哥”艾拉司群作為全球首個針對ER+/HER2-晚期乳腺癌患者(包含ESR1突變患者)口服SERD藥物,在EMERALD試驗中無論是總人群還是ESR1突變人群均具有統計學差異的PFS和死亡風險的下降,并表現良好的安全性和耐受性。艾拉司群也是第一個在PFS方面顯著優于標準治療的口服SERD,有潛力成為ER+/HER2-晚期乳腺癌患者二線及以上內分泌治療的新選擇,并進一步向ER+/HER2-亞型的精準醫療邁進。期待其他的口服SERD也能屢敗屢戰,披荊斬棘,早日帶來好消息!

      本文版權歸汝愛一生所有

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